안녕하세요. 실습생 유재성입니다.
오늘은 저번시간에 했던 내용중에 비만환자에게
왜 유독 렙틴저항성이 일어나는지
추가적으로 알아보려고 합니다.
저번시간에 다뤘던 내용이지만 렙틴에 관해서
간략하게 정리하도록 하겠습니다.
- 렙틴 호르몬 -
렙틴은 배고픔을 억제함으로써
인체의 에너지 균형을 조절하는 것을
돕는 호르몬입니다.
지방세포로부터 분비되며
시상하부의 수용체에 작용하며
식욕억제 및 에너지 소비를 증가시키는 역할을 합니다.
렙틴의 분비량이 적을 경우에는
배고픔을 느껴 식욕이 억제되지 않아
음식을 과하게 먹게 됩니다.
반대로 렙틴의 분비량이 많을 경우에는
배부름을 느껴 식욕이 억제되며
음식을 그만 먹게 된다고 생각하면 됩니다.
하지만 비만인의 경우에는 일반인에 비해
상대적으로 체지방이 더 많아서
렙틴 분비가 더 많이 되어서
식욕억제가 잘 되어서
음식도 적게 먹고 식욕도 덜 느껴야하지만
그렇지 않은 이유로 렙틴저항성이라고
저번 시간에 말씀드렸었습니다.
- 렙틴 저항성 -
렙틴저항성이란 체지방이 많은 비만인 사람은
렙틴 분비량이 증가한 상태지만
오랫동안 비만 상태를 유지한 사람의 경우에는
렙틴의 신호전달체계에 문제가 생겨
식욕억제가 제대로 되지 않는 현상이 발생합니다.
렙틴호르몬에 대한 렙틴 수용체가
무감각해진 상태를 일컫는 말을
렙틴저항성이라고 말합니다.
그렇다면 렙틴저항성은
유독 일반인 보다 비만인들에게
발생하는것일까요???
- 소포체 스트레스 -
일반인 보다 비만인 사람에게서
소포체 스트레스가 더 많이 발생해서
렙틴 저항성이 발생한다고 합니다.
그렇다면 과면 소포체 스트레스라는 것이 무엇일까요???
- 소포체 -
소포체(endoplasmic reticulum, ER)는
단백질 합성 및
새로 만들어진 단백질의 합성 후 변형이
일어나는 세포 소기관입니다.
소포체 내에서 정상적인 삼차원 구조로 변형된 단백질은
분비경로를 따라 필요한 부위로 이동하게 됩니다.
하지만 이때 정상적으로 3차원 구조로 변형되지 못한
단백질들( misfolded protein 혹은 unfolded protein)은
소포체 연관분해기능에 의해 제거됩니다.
소포체 내에서 적절한 삼차구조 형성에 실패한
단백질들이 축적되고
이러한 단백질들의 처리 능력과 부하간의 불균형을
소포체 스트레스(ER stress)라 합니다.
소포체 스트레스가 발생하면
이를 경감시키기 위해
UPR(Unfolded Prontein Response)란 일련의 반응이 일어나게 됩니다.
왼쪽은 스트레스가 없는 상황
오른쪽은 스트레스가 있는 상황입니다.
PERK, IRE1, ATF6
세 가지 종류의 막 단백질에 의해 UPR이 시작됩니다.
스트레스가 없는 상황에서는
BIP 단백질이 발현되어
세 단백질의 작용이 저해됩니다.
하지만 스트레스 상황에서는
BIP 단백질의 발현이 감소되어
세 단백질이 활성화 되어
일련의 반응이 활성화 되게 됩니다.
- PERK(Protein Kinase Rna-like ER Kinase) -
소포체 스트레스 하에서
elF2α( Eukatyotic Initiation Factor 2α)의
인산화를 통해 전반적인
단백질 번역을 억제시킵니다.
- IRE1(Inositol-REquiring protein-1) -
소포체 스트레스 하에서
XBP1 mRNA을 splicing 시키고
spliced XBP1 mRNA는 XBP1s 전사인자를 만들어 냅니다.
만들어진 XBP1s는 핵으로 이동하여
ATF6N과 함께 소포체 항상성 회복에 관여하는
유전자들의 발현을 증가시킵니다.
- ATF6(Activating Transcription Factor-6) -
소포체 스트레스 하에서 골지체로 이동하여
단백질 절단 효소인 S1P(site 1 protease)와 S2P에 의해
막으로부터 전사인자 기능을 하는 도메인이 분리됩니다.
분리된 ATF6N는 핵으로 이동하여 XBP1s와 함께
소포체 항상성 회복에 관여하는 유전자들의 발현을 증가시킵니다.
소포체 스트레스와 비만과의 상관관계
그리고 소포체 스트레스와 렙틴저항성의 상관관계를
밝히기 위해 다음과 같은 실험이 진행되었습니다.
비만이 소포체 스트레스를 발생시키는지 여부를
조사하기위해 실험을 진행하였습니다.
20주 동안 진행되었으며
한 쪽 그룹은 정상 식이 그룹 (Normal Dier; ND)
나머지 그룹은 고지방 식이 그룹(High Fat Diet; HFD)으로 나누어
각각의 그룹에 3마리의 생쥐로 실험을 진행 하였습니다.
PERK 인산화(Thr 980)정도와
IRE의 인산화 정도를
두 그룹을 비교해 보면
ND그룹에 비해 HFD그룹에서 유의미하게 증가하였습니다.
PERK의 인산화와 IRE의 인산화는
소포체 스트레스가 발생하여
UPR이 일어났음을 의미하므로
PERK 인산화와 IRE의 인산화가
많이 관찰되었다는것은
곧 소포체 스트레스가 많이 발생했다는 것을 의미합니다.
이는 비만 그룹에서 UPR이 활성화된 상태임을 나타내며
비만의 발달이
소포체 스트레스의 증가와 관련이 있음을 나타냅니다.
소포체 스트레스와 렙틴 저항성의 상관관계를 밝히기 위해
다음과 같은 실험을 진행했습니다.
고지방식이를 통해 비만을 유도하여
소포체 스트레스를 일으킨 쥐들을 준비합니다.
이 쥐들에 한 그룹은 등장액을 주입하고
한 그룹에는 렙틴을 주입하여 결과를 비교합니다. (위 표의 vehicle)
그리고 PBA(phenyl butyric acid, 소포체 스트레스를 감소시키는 물질)를
주입하여 소포체 스트레스를 감소시킨 후 위와 마찬가지로
한 그룹에는 등장액을
다른 그룹에는 렙틴을 주입하여 결과를 비교합니다.(위 표의 PBA)
비만이 유도된 쥐에서 렙틴의 투여는
식품 섭취량과 체중을 크게 감소시키지 않았으므로
이들 쥐들이 렙틴 저항성을 나타냄을 의미합니다.
하지만 PBA를 주입하여
소포체 스트레스를 감소시킨 후
렙틴호르몬을 주입하면
음식 섭취량과 체중이
유의미하게 감소됨을 확인할 수 있었습니다.
이를 통해 소포체 스트레스의 감소는
렙턴 저항성을 개선시키는데 도움이 됨을 알 수 있었습니다.
오늘 포스팅은 여기까지입니다!!!!
다음시간에는 영상으로 뵙겠습니다~~
출처:
Improvement of Leptin Resistance
Yong Woon Kim
Department of Physiology, College of Medicine, Yeungnam Univesity, Daegu, Korea
https://www.endocrinology.or.kr/webzine/201803/sub8.html
Chemical Chaperones Reduce ER Stress and Restore Glucose Homeostasis in a Mouse Model of Type 2 Diabetes
Umut Özcan, Erkan Yilmaz, Lale Özcan, Masato Furuhashi, Eric Vaillancourt, Ross O. Smith, Cem Z. Görgün, and Gökhan S. Hotamisligil
Endoplasmic Reticulum Stress Plays a Central Role in Development of Leptin Resistance
Lale Ozcan, Ayse Seda Ergin, Allen Lu, Duyu Nie, Martin G. Myers Jr. Umut Ozcan
Central Administration of an Endoplasmic Reticulum Stress Inducer Inhibits the Anorexigenic Effects of Leptin and Insulin
Jong Chul Won, Pil-Geum Jang, Churl Namkoong, Eun Hee Koh, Suk Kyeoung Kim, Joong-Yeol Park, Ki-up Lee, Min-Seon Kim
https://blog.naver.com/doctorql/221232556796
https://blog.naver.com/dbok1234/221793081146
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